Vacina - Regulamentação e Produção
INTRODUÇÃO
Como previsto, este terceiro artigo sobre vacinas encerra o conjunto de textos sobre prevenção e vacinas.
Essa série de artigos teve início pela necessidade de formar opinião sobre essa pandemia, portanto voltado para o seu algoz, Sars Cov 2 e a COVID 19. Continua-se com essa série, agora muito mais pelo interesse que o assunto despertou.
O primeiro dessa tríade de textos “Prevenção Vacinas – 1” tratou de conceituar vacina, esclarecer sobre sua composição, funcionamento e importância. O segundo voltou-se para: mostrar a tradição da prevenção com vacinas com o primeiro registro histórico; traçar perfil ideal de vacina; as fases e métodos de seu desenvolvimento. Este terceiro voltar-se-á para a regulamentação do uso das vacinas e o seu processo produtivo.
CONCEITOS RELEVANTES
Virose
É termo genérico, que significa doença viral ou infecção causada por alguma espécie de vírus que, nem sempre, pode ser identificado.
Apesar de o termo virose abranger todas as infecções de origem viral e o consequente gigantesco grupo de doenças, desde as mais simples, como resfriados e verrugas de pele, até as mais graves, como AIDS, raiva, hepatite e ebola, na prática, os médicos costumam reservar o diagnóstico virose, para as infecções virais leves, de origem respiratória ou gastrointestinal, que habitualmente são autolimitadas e curam-se espontaneamente, após alguns dias. As viroses graves são conhecidas pelos nomes das doenças.
VACINA
As vacinas são substâncias constituídas por agentes patogênicos (vírus ou bactérias), vivos ou mortos, ou seus derivados. Forma simples de prevenção, que se utiliza de defesas naturais do seu corpo para criar resistência a infecções específicas e tornar o sistema imunológico mais forte.
Antígeno
Qualquer substância que seja reconhecida pelo sistema imune e estimule resposta imunológica. Geralmente, os antígenos são moléculas desconhecidas, que se destacam de células estranhas de bactérias, vírus, outros micro-organismos, parasitas, ou de células cancerígenas. Os antígenos podem ainda existir de forma autônoma, como o pólen, ou moléculas de alimentos, por exemplo.
SISTEMA IMUNE
Também chamado de Sistema Imunológico ou, ainda, Sistema Imunitário é conjunto de estruturas e processos biológicos constituído de órgãos, tecidos, células e moléculas concebido para defender o organismo contra invasores indesejáveis, os antígenos, e mantê-lo em equilíbrio, com saúde.
O sistema imunológico humano serve como proteção, escudo ou barreira que protege o organismo contra essas invasões e as doenças causadas por muitos desses invasores, que incluem: microrganismos (comumente chamados germes, como bactérias, vírus e fungos); parasitas (como vermes); células cancerígenas; e órgãos e tecidos transplantados.
O funcionamento do sistema imune consiste em resposta imune, ou seja, resposta inteligente e coordenada diante dos agentes estranhos.
Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária)
É uma agência reguladora, sob a forma de autarquia de regime especial, ou seja, é um órgão que tem certa independência em relação à administração federal, apesar de estar vinculada ao Ministério da Saúde.
No Brasil, é o órgão responsável pela avaliação e aprovação de solicitações para a realização de pesquisas clínicas com fins de registro e de pedidos de registro de imunobiológicos desenvolvidos pela indústria farmacêutica.
Conep
A Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep) está diretamente ligada ao Conselho Nacional de Saúde (CNS) que é instância colegiada, deliberativa e permanente do Sistema Único de Saúde (SUS), integrante da estrutura organizacional do Ministério da Saúde.
Sua atribuição principal é a avaliação dos aspectos éticos das pesquisas que envolvem seres humanos no Brasil e, para isso, possui composição multi e transdisciplinar com representantes de diferentes áreas do conhecimento.
Elabora e atualiza as diretrizes e normas para a proteção dos participantes de pesquisa e coordena o Sistema CEP/Conep, formado pela Conep e pelos CEP - Comitês de Ética em Pesquisa, instâncias regionais dispostas em todo território brasileiro. Além dos CEP’s o Sistema CEP/Conep envolve os pesquisadores, assistentes de pesquisa, professores e universitários em iniciação científica, instituições de ensino, centros de pesquisa, fomentadores de pesquisa e os participantes de pesquisa.
Líquido Alantóico
É o líquido. que envolve o embrião, resultante da inoculação do vírus em ovos embrionados de galinhas, após um período de incubação.
Diafiltração
Processo de filtração, sem perdas e sem contaminação, cujos filtros deixam passar compostos com baixos pesos moleculares, normalmente os sais, ao mesmo tempo em que retém moléculas maiores. Nesse processo, por meio da remoção e sua substituição pelo mesmo volume de “água tampão” o produto retido é purificado, seu volume permanece o mesmo e a concentração do produto de interesse permanece também constante.
O objetivo principal da diafiltração é remover determinados componentes de células intactas ou rompidas.
REGULAMENTAÇÃO
O processo de regulamentação das vacinas tem início com a solicitação do registro. Os laboratórios interessados em desenvolver vacinas precisam registrar o medicamento. Isso é feito através da formalização do pedido junto á Anvisa.
O pedido de registro pode ser feito durante os estudos da Fase 3. Ou seja, os dados consolidados das fases 1 e 2 de teste em humanos servem como base para a avaliação. Contudo, isso depende, entre outros, da demonstração de alta eficácia.
A realização das fases 1, 2 e 3, para fins de registro e pós-registro, deve ter prévia aprovação pela Anvisa. Para isso, a empresa desenvolvedora da pesquisa deve submeter à agência o DDCM (Dossiê de Desenvolvimento Clínico de Medicamentos), que traz informações detalhadas sobre a vacina e sobre o estudo.
Além disso, para realização de qualquer pesquisa clínica envolvendo seres humanos, é obrigatória a aprovação dos Comitês de Ética em Pesquisa (CEPs) e/ou da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep).
Paralelamente aos testes de fases 1, 2 e 3, a empresa desenvolvedora da vacina deve realizar um estudo de estabilidade do medicamento a fim de gerar dados seguros sobre condições adequadas de armazenamento e prazo de validade da vacina.
Além de apresentar à Anvisa: as exigências específicas para o registro de produtos biológicos, que estão contidas na RDC nº 55/2010; documentos: Dossiê de Desenvolvimento Clínico de Medicamentos (DDCM), Plano de Farmacovigilância; Autorização de Funcionamento (AFE); Certificação de Boas Práticas de Fabricação ;a empresa deve entregar relatório com dados sobre as matérias-primas utilizadas na vacina, como a descrição das cepas, sua origem, identificação, processos de obtenção ou fabricação ...
Após passar por todas as etapas de teste, ter o pedido de registro, a vacina precisa ainda ser aprovada e licenciada. A aprovação e o licenciamento dependem dos resultados da avaliação científica, que devem mostrar que a vacina é segura e eficaz.
A RDC 204/2017 é legislação existente que prioriza a análise de pedidos de registro e pós-registro de medicamentos. Mais recentemente, foi baixada a RDC 348/2020 que reforça a priorização dessas análises com o intuito de dar mais celeridade ao processo de regulamentação de vacinas para a Covid-19.
PRODUÇÃO DE VACINAS
Abordagem Geral
Os métodos de desenvolvimento de vacinas tiveram as portas abertas, para novas tecnologias de desenvolvimento, graças às evoluções no campo da biologia molecular e engenharia genética.
Essa diversidade de tecnologias de desenvolvimento refletiu em várias linhas de produção de vacinas. Portanto, a abordagem será geral e a ilustração particularizada para a produção da vacina preventiva de Influenza.
Características
O processo de produção de vacinas é complexo, combina métodos de fabrico biológicos e farmacêuticos, sendo, por isso, os produtos dessa combinação designados de biofarmacêuticos.
São grandes os volumes dos lotes produzidos e contêm geralmente mais de 100 mil doses. São diversos os procedimentos de controle que garantem que cada lote apresente padrão de qualidade elevado e homogêneo.
Fases
Divide-se a produção de vacinas em duas fases: biológica e farmacêutica.
A fase biológica envolve a preparação dos antígenos. Nesta fase identificam-se e fazem-se culturas dos microrganismos (bactérias ou vírus), que são posteriormente purificados e atenuados ou inativados (mortos).
A fase farmacêutica consiste na obtenção final do produto pronto ao uso. Nesta fase adicionam-se outros componentes para obter formulação final com características ideais, para o enchimento e embalagem, com vista à posterior administração.
Ciclo de Produção
São necessários seis a vinte e dois meses para produzir um único lote. Os ciclos de produção são muito mais longos do que os dos outros medicamentos. Por exemplo, são necessários nove a dez meses para fabricar a vacina contra o tétano e onze meses para a vacina contra a difteria.
Deve-se o fato de os ciclos de produção ser muito mais longos que os da indústria farmacêutica tradicional, principalmente, à necessidade de rigoroso controle de qualidade dos produtos biológicos.
Cerca de setenta por cento do tempo total de fabrico é ocupado pelo controle de qualidade. Uma em cada três pessoas duma unidade de produção está envolvida no controle de qualidade. Em média, é necessário mais de cinquenta testes de durante a produção de um lote e quatorze dias para realizar o controle de esterilidade.
Qualquer alteração detectada durante o controle exige a realização de mais análises, prolongando a duração do ciclo de produção e, consequentemente, um potencial atraso no fornecimento do produto.
PRODUÇÃO VACINA GRIPE INFLUENZA
A descrição será bem simplificada, pois a intenção é ilustrar. Praticamente não descreveremos a maioria de os exaustivos testes e controles para garantir a qualidade da produção e do produto.
Pode-se resumir o ciclo produtivo da vacina da gripe influenza nas seguintes operações: Recepção e Controle dos Ovos Embrionados; Inoculação e Incubação; Colheita do Líquido Alantóico; Clarificação e Concentração do Vírus; Purificação; Fragmentação; Inativação Viral e Filtração Esterilizante; Formulação; e Envase.
Recepção e Controle dos Ovos Embrionados
As granjas devem fornecer ovos férteis que serão incubados para desenvolvimento do embrião e que serão utilizados exclusivamente na produção de vacinas.
A recepção consiste em transferir os ovos da bandeja de fornecimento para as bandejas de recepção. Depois os ovos são transferidos para o Laboratório de Controle de Qualidade onde um equipamento, conhecido como Ovoscópio, analisa automaticamente a qualidade dos ovos fornecidos.
No caso desse controle ser manual, é feito por amostragem, com certeza de que o resultado do fornecimento corresponde a aproximadamente a 99% do resultado da amostragem. O teste consiste na tradicional verificação doméstica de ovos para serem chocados por galinhas. Coloca-se luz no topo dos ovos para separar os ovos com embriões vivos, dos ovos com embriões mortos ou não fertilizados.
Inoculação e Incubação
Os ovos selecionados seguem para a inoculação automática. Isso significa que serão introduzidos neles o Vírus da Influenza. Uma agulha faz um furinho no topo da casca e outra agulha injeta o vírus diretamente na cavidade alantóica.
Depois de o tempo de incubação (incubadoras), após a replicação do vírus, os ovos são colocados na câmara fria para que ocorra a morte do embrião, a retração dos vasos sanguíneos e a liberação do vírus no líquido alantóico.
Colheita do Líquido Alantóico
Depois a incubação e da morte do embrião por refrigeração, os ovos são cortados no topo e o líquido alantóico é colhido, por inversão da posição dos ovos, isto é, virando-os de cabeça para baixo. O material colhido (1500 litros) é filtrado e vai para a sala de clarificação.
Clarificação e Concentração do Vírus
Consiste em submeter o material a centrifugação (centrífuga) para que sejam retirados os restos de membrana, de casca de ovos e hemácias. Ao final dessa fase, então, os 120 -140 mil ovos se tornam aproximadamente 100 litros de material concentrado.
Purificação
O material será purificado duas vezes. Cada ml do material concentrado e purificado equivale a aproximadamente quatrocentas doses. É a parte mais preciosa, mais cara do processo, porque uma gotinha contém várias doses de vacina.
Fragmentação
O material concentrado é diluído e recebe detergente específico para fragmentar e inativar o vírus. Após um tempo a suspensão viral fragmentada é clarificada.
Inativação Viral e Filtração Esterilizante
O material diluído é diafiltrado para retirar o detergente, mas não todo, pois o mesmo ajuda na imunogenicidade da vacina (é a capacidade que uma vacina tem de gerar uma resposta imune e fazer com que uma pessoa fique protegida contra determinada doença).
A suspensão viral fragmentada é então inativada com formaldeído, para tornar o vírus sem capacidade de replicar, infectar e causar doença. O produto passa por uma filtração esterilizante e, em seguida, é feita uma amostragem, para verificar a qualidade da vacina influenza monovalente.
Aguarda o resultado do controle de qualidade estocado em câmara fria,
Formulação
Nessa operação são misturados os tipos (três, conforme a combinação entre cepas) de monovalente e outras substâncias, para que a vacina fique com a composição e diluição final.
Envase
A vacina formulada que é distribuída em frascos. Depois de mais alguns procedimentos de controle de qualidade, as vacinas são então rotuladas, embaladas e entregues ao Ministério da Saúde, que organiza a vacinação e distribui as vacinas aos postos de saúde.
ACONDICIONAMENTO
Geralmente, as vacinas devem ser mantidas a uma temperatura entre os +2ºC e os +8ºC e são distribuídas em embalagens próprias para suportar condições extremas, desde temperaturas muito elevadas a temperaturas negativas.
O correto acondicionamento das vacinas, desde a sua produção até à administração é fundamental para assegurar a sua estabilidade. Devem, portanto, existir equipamentos adequados que suportem a cadeia de frio em todas as etapas da distribuição: fabricante, distribuidor, armazenista, farmácia (comunitária ou de unidade de saúde) e usuário.
OBSERVAÇÃO
Nessa exaustiva pesquisa e respectivas publicações, esse último conjunto de textos relaciona- se à Virose, Prevenção e Tratamento.
Com as publicações dos artigos: Vírus; Carga Viral, Imunidade, Viroses; Viroses Prevenção; Prevenção – Vacinas I; Vacinas – Desenvolvimento e este; Vacina – Regulamentação e Produção, encerramos a prevenção e, agora, a intenção é pesquisar e publicar sobre tratamento.
FONTES
conselho.saude.gov.br;
nexxto.com;
pt.wikipedia.org; e
uol.com.br
ENDEREÇOS RELACIONADOS
VIROSES - PREVENÇÃO
http://www.recantodasletras.com.br/artigos/7170624
PREVENÇÃO – VACINAS I
http://www.recantodasletras.com.br/artigos/7176148
VACINAS – QUATRO PERGUNTAS E RESPOSTAS
http://www.recantodasletras.com.br/artigos/7179546
VACINAS - DESENVOLVIMENTO
http://www.recantodasletras.com.br/artigos/7225320